众所周知，人体的免疫系统是我们对抗疾病的第一道防线，而当今抗肿瘤领域最红火的免疫治疗也正是通过激活人体免疫功能，从而达到杀伤癌细胞的目的。可你是否想过，如果肿瘤生长在人体重要的免疫器官上，免疫治疗的作用机制和效果是否会有不同？ 人体免疫系统的组成和运作复杂而精密，其中肝脏被誉为人体最大的免疫器官，它虽不直接产生抗体，但有大量巨噬细胞，在免疫中发挥重要作用。 近期，有关知名影星吴孟达因肝癌去世的消息也引发了全国人民的关注。免疫器官出了问题，似乎格外“难缠”。 其实，如果肝癌可以早期发现，最佳治疗方法是进行手术切除，有可能取得根治。但由于肝癌患者确诊时大部分都已经进展至晚期，丧失了手术机会，且即使可手术患者术后仍有高达70%的患者可能在五年内复发[2]。 因此如何提升患者手术比例，同时减低疾病复发是肝癌治疗重要课题。 研究证实，免疫治疗与手术、射频消融、肝动脉灌注化疗、靶向治疗联合可取得1+1>2的效果。 肿瘤大于5cm、肿瘤病灶≥3个、有肝门淋巴结转移或有门脉癌栓的患者，接受手术治疗后，术后复发的风险较高。主要原因是术后为了伤口愈合，机体会系统性动员髓性抑制细胞、募集M2型巨噬细胞，形成免疫抑制的环境，从而促进肿瘤细胞增殖和转移。因此，如果在术后予以免疫治疗，可以抑制这类促肿瘤效应，提升治疗效果。 射频消融、肝动脉灌注化疗、靶向治疗等可改变免疫微环境，在杀伤肿瘤细胞后会释放大量抗原，产生一个非常适宜免疫检查点抑制剂治疗的微环境，此时加上PD-1单抗，可以取得令人惊喜的疗效。 之前提到过，肝脏作为人体重要的免疫器官聚集了大量巨噬细胞，在免疫中发挥重要作用。同时，我国约80%肝癌患者都有乙肝病毒感染[4]，对于肝癌伴 HBV 感染的患者、特别是长期 HBV 感染的患者，其肝脏微环境中会有更多的M2 型巨噬细胞。M2型巨噬细胞是肿瘤/肝炎进展的“帮凶”，并且它能表达更多的FcγRI，传统PD-1抗体会与FcγRI结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，影响抗肿瘤疗效[5]。而替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了FcγRI结合力，有效避免T细胞消耗，同时避免了巨噬细胞引起的不良反应[6,7]。 此外，替雷利珠单抗与PD-1结合亲和力更高，能够更彻底、持续的阻断PD-1/PD-L1的结合，极大降低脱靶效应的发生概率，进一步增强抗肿瘤效果[8]。 因此，替雷利珠单抗在肝癌肿瘤中可能有潜在更好的疗效和安全性。目前，替雷利珠单抗已经提交了肝癌适应症申请，有望在今年获批。 参考文献： 1.Brown ZJ, et al. Adjuvant Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Prospect of Immunotherapy. Hepatology. 2019;70(4):1437-1442. 2.Wang L, et al. Clinical immunology and immunotherapy for hepatocellular carcinoma: current progress and challenges. Hepatology International. 2019;13(5):521-533. 3.Shen L, et al. Tislelizumab in Chinese patients with advanced solid tumors: an open-label, non-comparative, phase 1/2 study. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000437. 4.辛海光, 周惠娟, 谢青. 原发性肝细胞癌的分子靶向治疗进展. 肝脏, 2019,24(7):736-738. 5.Faure-Dupuy S, et al. Hepatitis B virus-induced modulation of liver macrophage function promotes hepatocyte infection. Hepatology. 2019;71(6):1086-1098. 6. Dahan R, et al. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1_PD-L1 Axis. Cancer Cell. 2015;28(3)_285-95. 7.Arlauckas SP, et al. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy. Sci Transl Med. 2017;9(389):eaal3604. 8.Zhang T, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.01 肝脏是人体重要免疫器官 肝癌治疗长期缺乏有效手段
02联合治疗改善肿瘤微环境 提升免疫治疗效果
肝癌肿瘤组织中富集M2巨噬细胞，替雷利珠单抗结构优化，抑瘤更佳、更安全
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